HPV Enfeksiyonları ve Serviks Kanserinden Korunmada ve Aşılamanın önemi

HPV Enfeksiyonları ve Serviks Kanserinden Korunmada ve Aşılamanın önemi
Prof. Dr. Gürkan Arıkan
Human Papilloma Virus (HPV) enfeksiyonu en sık görülen cinsel hastalıktır.
Yerleştiği dokuda kanser ön evresi niteliğinde değişikliklere (CIN, VIN, VAIN) neden olabilir. Rahim ağzı (serviks) kanseri olan hastaların %99,7 sinde HPV saptanır (Resim 1).
Rahim ağzı, vajen, vulva (Resim 2), anal bölge ve peniste (Resim 3) siğil (kondilom) yapabilir. Bunun yanı sıra aynı lezyonlar ağız-boğaz boşluğuna (orofarinks) ve nefes borusu başlangıcına (larinks), bademciğe (tonsil) ve hatta göze yerleşebilir
   


HPV nasıl bulaşır?
Bulaşma şekli cinsel ya da çok yakın tensel temastır. Hastada vajen ve rahim ağzı enfeksiyonu var ise, virüsü taşıyan bir kişi ile cinsel temas bulaşma için akılcı bir açıklama olur. Ancak cinsel ilişki olmaksızın genital bölge el ve parmak teması ile de enfekte olabilir.
El ve ayakta yerleşen HPV tipleri cilt teması ile olmaktadır. Dış cinsel organ (vulva) bölgesine virüslü bir malzemenin (epilasyon) teması da bulaşma yolu olabilir.
Kolaylaştırıcı faktörler olarak bölgenin nemliliği ve doku tahribatı, hamilelik, düşük immünite (AIDS, kortizon tedavisi, immün sistemi baskılayıcı tedaviler), stres, dengesiz beslenme, uykusuzluk, sigara, alkol veya uyuşturucu kullanımı gibi durumlar sayılabilir.

HPV bulaşmadan ne kadar sonra enfeksiyon belirtileri görülmeye başlıyor?
Bulaşmadan sonra HPV yıllarca inaktif kalabileceği gibi, kuluçka dönemini takiben en erken 3-8 ay içinde patolojik değişikliklere yol açabilir.

Serviks kanserinin en önemli nedeni olan HPV’nin kadınlarda görülme sıklığı nedir?
ABD istatistiklerine göre kadınların %75’i yaşamları boyunca HPV enfeksiyonu ile karşılaşıyor. Sosyo-ekonomik duruma göre farklılıklar olmasına rağmen, ülkemizde de benzer bir durum söz konusudur: cinsel aktif kadınların yüzde 50’den fazlasında HPV’nin bir ya da daha çok tipine ait enfeksiyon izlerine rastlanır.
Bu lezyonların kansere dönüşme olasılığı çok düşüktür: ABD’de yıllık 2-3 milyon anormal servikal smear test sonucundan, 1,25 milyonunda gerçekten CIN ve benzeri kanser ve ön evresi hastalığa rastlanmakta, bunlardan 13000´inde kanser bulunmakta ve yılda 4000 hasta rahim ağzı kanseri sebebi ile kaybedilmektedir.
Avrupa’da rahim ağzı kanseri sıklık açısından 4. sırayı, ölüm sebebi olarak 7 sırayı almaktadır. Bu düşük oran dahi her yıl 15000 yani her gün 40 kadının hayatına tekabül etmektedir.
Türkiyede serviks kanseri insidansı yüz binde 8 olarak bildirilmektedir. Ülkemiz yüz binde 2,4 ölüm oranı (mortalite) ile düşük oranlı ülkeler arasında yer almaktadır.

HPV, hangi evrelerden geçerek kansere neden oluyor? Süreç nasıl işliyor?
Bilinen 150 kadar degişik genotipi olan HPV´nin sadece 40 kadar tipi cinsel organ mukozasında hastalıklara yol açar. Çoğu HPV enfeksiyonu (%70 ilk bir yılda %90 iki yılda) semptomsuz ve hiç bir değişikliğe sebep olmaksızın geçer.
HPV dış genital organ (vulva), vajen ve rahim ağzına (serviks) yerleşebilir ve özellikle hızla üreme potansiyeli olan hücrelerin DNA yapısını bozarlar. Yüksek riskli HPV tipleri özellikle E6 ve E7 gen ürünleri (onkoproteinler) ile ve tümor baskılayıcı genleri (p53) baskılayarak hücrelerin DNA sarmallarının tamirini ve planlı hücre ölümünü engellerler (Apoptoz). Bu da sınırsız ve patolojik hücre üremesine sebep olur.
Mesela rahim ağzı kanseri için yüksek risk taşıyan HPV Tip 16 veya 18 ile gelişen bir enfeksiyon, CIN I (servikal intraepitelyal neoplazi), CIN II ve CIN III seviyelerini takiben yaklaşık 10 ila 15 yıllık bir sürede rahim ağzı kanserine kadar ilerleyebilir (Şekil 1).
CIN I ile kanser arasındaki basamaklar hücrelerin yapılarındaki düzensizlik ve rahim ağzı mukozasındaki derinliklere göre tarif edilir (Şekil 1).
 
HPV'nin bütün türleri kansere yol açar mı? Hangi tip HPV virüsleri daha tehlikelidir?
Dünya sağlık örgütüne göre HPV alt tiplerinden 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 ve 68 i kansere sebep olabilen tiplerdir (high risk). Bunlar rahim ağzı kanserlerinin %99,7´sinde, ve hatta vajina, vulva ve anüs kanserlerinde etkendir.
Orta veya düşük riskli HPV tipleri de tanımlanmıştır. Anlatım kolaylığı açısından kanserojen riski düşük (low risk) tiplerine örnek olarak 6,11, 42, 43, 44, 55+ verilebilir. Bunlar siğillerden (kondilom) ve CIN I tipi lezyonlardan sorumludurlar.

HPV tedavisi nasıl yapılıyor?
Yeni bir HPV enfeksiyonu ortalama 8 ay sürer. Virus enfeksiyonunu tedavi edecek nitelikte (terapötik) aşılar henüz araştırma aşamasındadır. Günümüzde tedavi daha çok dokularda enfeksiyon sonrası gelişen patolojik değişikliklerin ortadan kaldırılmasına yöneliktir:
Siğiller veya ileri evre rahim ağzı kanser öncesi lezyonlar gelişmiş ise, ihtiyaca göre asit tatbiki (Podofilin), sıvı nitrojen yardımı ile dondurmak (kriyoterapi) (resim 4), yakmak (koterizasyon), çıkartmak (eksizyon) yolu ile tedavi gerekir.
 
Eğer kişinin savunma sistemi virüsü zaman içerisinde yok edemez ise, hasta taşıyıcı olarak kalır.
Rahim ağzı, vajen, penis vb. dokularda hastalığın tekrarlayan tedavilere rağmen nüks görüldüğünde, savunma mekanizmasını artırıcı Imiquimod ve Cidofovir isimli immünolojik tedavi ajanlarının cilde lokal olarak uygulanması başarılı sonuçlar vermektedir.
Dış genital bölgede oluşan siğillerin tersine rahim ağzında ve vajinada oluşan kanser ön evresi değişikliklerin hasta tarafından anlaşılması imkânsızdır. Bu değişiklikler rahim ağzından alınan smear (pap test) ve bu bölgenin özel boyalarla muamelesinden sonra boyanarak büyüteç ile incelenmesi (kolposkopi) ile saptanır. Gerekirse kolposkopi eşliğinde yapılan biyopsi sonucu hücresel değişiklik olduğu teyit edilir. Yine gerekli ise, o bölgenin leep eksizyonu (Resim 4) veya konizasyon ile çıkartılması gerekir.
 
CIN I tanısı konan olgularda aylar içinde kendiliğinden gerileme (iyileşme) %70-80 e varan oranlarda mümkün iken, CIN III de cerrahi tedavi etmeden beklemek kansere dönme riski sebebi ile tavsiye edilemez.
Erken evrelerde yakalanan hastalıkta kansere gitmeden tedavi kesinlikle mümkündür. Daha ileri aşamaların tedavisi bu bültenin hacmini aştığından burada konu edilmeyecektir.

HPV'den korunma yolları nelerdir?
HPV den korunmada bayanlar için en önemli üç stratejik adımı aşağıdaki gibi özetleyebiliriz:
1) Cinsel davranış hakkında bilinçlenme, korunmasız ve rastgele cinsel ilişkiden kaçınma.
Ancak prezervatif kullanımı enfekte olmuş derinin ve vücut sıvılarının geçişini engellerse koruyucudur. Yani her durumda yeterli korunma sağlamayabilir.
2) Zamanında HPV aşısı yaptırmak.
3) Düzenli jinekolojik muayene ve pap smear taraması ile erken teşhis
Sağlıklı yaşam, sigaradan kaçınma gibi genel önlemler ve mesela epilasyon işlemi sırasında ortak malzeme (tıraş bıçağı, ağda, enfekte laser probları vs.) kullanımından kaçınma gibi genel önlemler de önemlidir.

HPV den korunmada aşılanmanın önemi nedir? Şu anda kullanımda olan HPV aşıları hangi virüslere karşı etkili? Etkinliklikleri ile ilgili bilgi verir misiniz?
Aşı antijen olarak papilloma virüsüne (HPV) benzeyen parçacıkları içermektedir. Glaxo ve Sanofi Pastör firmalarının ürünleri mevcuttur (Cervarix ve Gardasil). Cervarix bivalandır ve yüksek risk gurubundan tip 16 ve 18´e karşı etkilidir. Gardasil quadrivalandır, tip 16 ve 18´e ek olarak düşük risk grubundan 6 ve 11 tiplerine karşı immüniteyi sağlar. İlk aşılamayı takiben aşı tipine göre 1 ila 2 ay sonra ve 6 ay sonra olmak üzere aşı, toplam 3 kere uygulanır.
Aşıların etkili olduğu HPV´nin 16 ve 18 tipleri rahim ağzı kanserlerinin %70´inden sorumludur. Aşının çapraz reaksiyonlarla HPV´nin 10 kadar alt tipine de etkili olduğu gözlenmiştir. (örnek: HPV 45, 31 ve 52). CIN II tipi lezyonların önlenmesi açısından aşıların çok etkin olduğu gösterilmiştir. Yine de aşı bütün yüksek risk HPV alt tiplerine karşı etkili olmadığından kanserden koruma %100 değildir.
Quadrivalan aşının (Gardasil) bağışıklık geliştirdiği HPV 6 ve 11 tipleri siğillerin neredeyse %100´ünden sorumludur. Dolayısı ile bu aşı genital siğillere karşı çok etkin koruma sağlar.
Henüz 10 senenin altındaki gözlem süresi bağışıklığın devamlı olduğunu ve tekrarın (rapel) gerekmediğini göstermektedir.
Küçük hasta gruplarında rahim ağzında önceden var olan inatçı HPV Tip 16 ve 18 enfeksiyonlarında aşının bağışıklığı desteklediğine dair gözlemler mevcuttur.

Aşı kimlere yapılmalı? Aşılanma yaşı nedir?
Aşılama da prensip, kız çocuklarına ilk cinsel ilişkiden önce, yani olası ilk HPV temasından önce bağışıklık kazandırılmasıdır. İdeal olarak 9-13 yaş grubunda kız çocuklarına aşı yapılması uygundur. Amerikan kanser derneği 12 yaşa kadar rutin olarak yapılmasını tavsiye edilmektedir.
Prospektüs bilgilerine göre aşı yaşı 9 ile 26 yaş aralığında verilmektedir. Bu üst yaş sınırı aşının ilk lisans müracaatı ile tanımlanmış olmakla birlikte, etkinliği azalsa da 40-45 yaşa kadar uygulanması tartışılabilir.

HPV enfeksiyonu geçirmiş hastalarda aşının, etkinliği kısıtlı da olsa, kullanılması mümkündür; Aşının koruma sunduğu 4 HPV tipinin birden geçirilmiş olma olasılığı çok düşüktür (% 0,4). Böyle bir durumda aşının faydası ve hastanın doktorun ile tartışabilecekleri bir konudur. Bu durumlarda HPV tip tayini gerekli görülmemektedir.

Türkiye’de durum, bakanlığın rutin aşı uygulaması konusunda görüşü:
Rutin uygulamanın ülkemizde de yerleştirilmesi taraftarı birçok merkez vardır. Ancak, Türkiye’deki rahim ağzı kanseri vakalarının sayısının düşük olması, etkin teşhis ve tedavi programlarının varlığı, HPV aşısının etkinliğinin %70 civarında olduğunun tahmin edilmesi nedenleri ile sağlık bakanlığımız rutin aşılamanın maliyet-etkin olmayacağı sonucuna varmış ve fakat konuyu ileride yeniden değerlendirmeye açık bırakmıştır.

HPV'den korunmada erkeklerin aşılanması üzerinde yürütülen çalışmalar var mı?
Henüz tartışmalı olmakla beraber, HPV aşılarının erkeklere yapılmasında bir sakınca yoktur. Quadrivalan aşının erkek çocuklarına uygulanması siğillerden korunma sağlar. Az görülen penis kanserinden kaçınmaya da fayda sağlaması muhtemeldir.
Kadınlar HPV virüsünü taşıyıcı olan erkeklerden alırlar. Erkek çocukların aşılanması taşıyıcılığı engellemek adına faydalı görülebilir. Ancak bu maksatla geniş kitlelere tavsiye edilmesi durumunda maliyet-etkinlik hesaplarının iyi yapılması gereklidir. Avustralya ve Kanada gibi bazı ülkelerde erkek çocuklar HPV aşılama kapsamına alınmıştır.
 

HPV tedavisi nasıl yapılıyor?
Yeni bir HPV enfeksiyonu ortalama 8 ay sürer. Virus enfeksiyonunu tedavi edecek nitelikte (terapötik) aşılar henüz araştırma aşamasındadır. Günümüzde tedavi daha çok dokularda enfeksiyon sonrası gelişen patolojik değişikliklerin ortadan kaldırılmasına yöneliktir:
Siğiller veya ileri evre rahim ağzı kanser öncesi lezyonlar gelişmiş ise, ihtiyaca göre asit tatbiki (Podofilin), sıvı nitrojen yardımı ile dondurmak (kriyoterapi) (resim 4), yakmak (koterizasyon), çıkartmak (eksizyon) yolu ile tedavi gerekir.
 
Eğer kişinin savunma sistemi virüsü zaman içerisinde yok edemez ise, hasta taşıyıcı olarak kalır.
Rahim ağzı, vajen, penis vb. dokularda hastalığın tekrarlayan tedavilere rağmen nüks görüldüğünde, tecrübeli hekimlerce yeniden ameliyat yerine savunma mekanizmasını artırıcı Imiquimod (ALDARA) ve Cidofovir isimli immünolojik tedavi ajanlarının cilde lokal olarak uygulanması başarılı sonuçlar vermektedir.

 
Özetle, kanser oluştuktan sonra kesin çare bulmak çoğu kez mümkün değil. İnsan yaşamına kanserleştirici etki etmiş veya edecek çoğu risk faktörünü bertaraf etmek de imkânsız iken, kolay bulaşan human papilloma virüsüne bağlı ve sık görülen kanser ve kanser ön evresi hastalıkların aşı yolu ile engellenebiliyor olması, tıpta bir devrim niteliği taşımaktadır.